【深瞳工作室出品】

　　采寫(xiě)：本報記者 吳純新 俞慧友

　　陳 曦

　　策劃：趙英淑 滕繼濮

　　近日，一名游客在海南省三亞市被蛇咬傷后不幸離世。這場(chǎng)意外引發(fā)公眾對抗蛇毒蛋白血清產(chǎn)能不足問(wèn)題的關(guān)注。

　　其實(shí)相較于抗蛇毒蛋白血清，在全球范圍內，有一種藥物更加稀缺——罕見(jiàn)病藥物。已知的罕見(jiàn)病已超過(guò)7000種，患者總數超過(guò)3億，但其中僅有不到10%的疾病擁有獲批的治療藥物。在我國，罕見(jiàn)病患者人數已突破2000萬(wàn)，且每年新增患者超20萬(wàn)。

　　罕見(jiàn)病不僅種類(lèi)繁多，而且多數患者病情嚴重、診斷困難。然而，由于患者群體規模小、藥物研發(fā)成本高昂、市場(chǎng)回報有限，制藥企業(yè)往往缺乏研發(fā)動(dòng)力。這類(lèi)藥物也因稀缺而被稱(chēng)為“孤兒藥”。

　　面對罕見(jiàn)病患者群體，如何打破市場(chǎng)惰性，破解“孤兒藥”的研發(fā)與供應困境，已成為全球性挑戰。

　　罕見(jiàn)病藥物研發(fā)面臨困難

　　6月23日，湖南長(cháng)沙一處公園草地上，4歲的男孩佳佳在努力追趕小伙伴們的步伐。

　　“比起患病初期的笨拙，他現在已經(jīng)跑得相對輕快了?！奔鸭褘寢屒鼤匝鄬萍既請笥浾哒f(shuō)。

　　佳佳1歲時(shí)被確診杜氏肌營(yíng)養不良癥。這是一種因抗肌肉萎縮蛋白缺失而導致的遺傳性疾病。我國目前還沒(méi)有治療該疾病的特效藥，只能依賴(lài)波尼松等激素藥物延緩病情。

　　“2023年，國外出了一種迷你蛋白，藥效不錯，但一次性用藥花費高達320萬(wàn)美元?！鼻鼤匝嗾f(shuō)，國外這幾年還研發(fā)出幾款“跳躍藥”，對孩子治療都有幫助，可價(jià)格都很昂貴。

　　“天價(jià)”藥費，是因為國內罕見(jiàn)病藥物研發(fā)和上市進(jìn)程緩慢、藥物種類(lèi)較少，患者不得不依賴(lài)高價(jià)進(jìn)口藥物。

　　創(chuàng )新藥研發(fā)是一場(chǎng)耗資巨大、曠日持久的拉鋸戰。通常，一款新藥從立項到上市需要投入超10億美元，歷經(jīng)10—15年的漫長(cháng)周期，跨越藥物發(fā)現、臨床前研究、臨床試驗及獲批上市四個(gè)階段。

　　創(chuàng )新藥研發(fā)面臨重重困境，而研發(fā)罕見(jiàn)病藥物的難度更大。長(cháng)期以來(lái)，國內藥企對“孤兒藥”研發(fā)積極性普遍不高，這背后有多重原因。

　　“基礎研究能力相對薄弱，國內針對部分致病新基因和機制的原創(chuàng )性研究仍較少，新靶點(diǎn)發(fā)現不足，導致早期研發(fā)門(mén)檻較高?！焙笔『币?jiàn)病醫學(xué)中心主任、華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院教授羅小平說(shuō)。

　　亟待完善的患者注冊登記體系，也制約著(zhù)罕見(jiàn)病的深入研究。罕見(jiàn)病患者數量稀少、分布廣泛，長(cháng)期以來(lái)缺乏全國性、多中心協(xié)同運作的系統化注冊登記平臺。這不利于臨床研究樣本的組織，也難以形成自然史數據的全面積累。

　　8年前，南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授、天津尚德藥緣科技股份有限公司創(chuàng )始人陳悅曾帶領(lǐng)團隊研發(fā)腦膠質(zhì)瘤藥物。然而，他們目前考慮暫停國內臨床研究，將國內開(kāi)發(fā)重點(diǎn)轉移到小細胞肺癌腦轉移瘤藥物。原因就是肺癌患者基數大，臨床試驗招募更快，新藥上市更快。這也有利于應對資本寒冬，滿(mǎn)足投資人偏好。

　　不僅是中國，全球“孤兒藥”研發(fā)都面臨類(lèi)似的困難。

　　在羅小平看來(lái)，企業(yè)在投入方面的謹慎很好理解，因為“孤兒藥”研發(fā)成本高、周期長(cháng)、商業(yè)回報不確定。加之我國罕見(jiàn)病研究起步較晚，其藥物研發(fā)、引進(jìn)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售等環(huán)節，都缺乏足夠支持。

　　“我們也得兼顧滿(mǎn)足投資人的期望?！标悙偢嬖V記者，“國外患者較少，但相關(guān)藥物上市后的銷(xiāo)售價(jià)格通常是普通藥物的數倍以上，因此企業(yè)對于在海外研發(fā)針對罕見(jiàn)病的新藥，意愿要高得多?！?/p>

　　創(chuàng )新藥與仿制藥雙軌并舉

　　罕見(jiàn)病發(fā)病機制復雜多樣，普通藥物很難發(fā)揮作用?；趯膊“l(fā)病機制的深入研究，創(chuàng )新藥可較高效發(fā)揮作用。因此，每一款原研“孤兒藥”的上市，都為一個(gè)深陷困境的罕見(jiàn)病患者群體燃起了希望之燈。

　　6月14日，記者走進(jìn)武漢紐福斯生物科技有限公司實(shí)驗室，儀器設備在高速運轉，研發(fā)人員正專(zhuān)注于藥品的生產(chǎn)監測。

　　“我們自主研發(fā)的首款1類(lèi)創(chuàng )新藥紐惟佳，在國內即將完成三期臨床試驗，預計今年獲批上市?！惫緞?chuàng )始人李斌告訴記者，從發(fā)起臨床試驗到現在，他們已走過(guò)14個(gè)寒暑。紐惟佳是一款治療眼部罕見(jiàn)疾病——ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變的藥物。這種疾病多發(fā)于14—21歲的男孩，患者表現為雙目視力受損至失明，目前臨床上尚無(wú)有效療法或治愈手段。

　　面對國內較長(cháng)的審批周期，一些創(chuàng )新藥企選擇“先外后內”的全球化開(kāi)發(fā)路徑：布局全球多中心臨床，先獲得美國食品藥品監督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“美國FDA”）批準的罕見(jiàn)病資格和優(yōu)先審評券資格證，在海外上市，再引進(jìn)國內補充臨床數據，加快在國內的上市進(jìn)程。

　　就在2024年底，武漢光谷中源藥業(yè)的VUM02注射液獲得美國FDA“孤兒藥”資格認定，這是一種用于治療急性移植物抗宿主病的藥物。值得一提的是，漸凍癥抗爭者蔡磊與中美瑞康攜手推進(jìn)的第二款小核酸藥物，也獲得美國FDA授予的“孤兒藥”資格。

　　創(chuàng )新藥研發(fā)成本高、周期長(cháng)，怎樣才能進(jìn)一步打破患者“無(wú)藥可用”的僵局？如果說(shuō)創(chuàng )新藥是主動(dòng)“開(kāi)辟航道”，那么仿制藥就是“借船出?！?。

　　難治性癲癇作為一種罕見(jiàn)病，困擾著(zhù)全國約6萬(wàn)名患者。此前，其“救命藥”氯巴占一直依賴(lài)限量進(jìn)口，價(jià)格居高不下。2024年底，宜昌人福藥業(yè)公司生產(chǎn)的首個(gè)國產(chǎn)氯巴占成功進(jìn)入國家醫保藥品目錄。這種仿制藥每片的價(jià)格僅為2.11元。

　　仿制藥的生產(chǎn)提高了藥物的可及性，其通過(guò)模仿原研藥的化學(xué)結構和藥理作用，能夠以較低的成本生產(chǎn)，從而顯著(zhù)降低患者的治療費用。

　　“雖是仿制藥，但在技術(shù)上也有不小突破?！币瞬烁Ｋ帢I(yè)公司總工程師李莉娥說(shuō)，仿制藥并非簡(jiǎn)單的復制，也需要在生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行創(chuàng )新。綜合考慮成本、環(huán)保等因素，研發(fā)團隊自主設計了全新的合成路線(xiàn)，杜絕了生產(chǎn)過(guò)程中的危險工藝。研發(fā)團隊對原料藥合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行全面研究，充分保障產(chǎn)品安全性，使其產(chǎn)品在質(zhì)量和療效方面均能達到國際原研水平。

　　“科普同樣是推動(dòng)‘孤兒藥’研發(fā)的關(guān)鍵力量?！焙鲜∞⒌潞币?jiàn)病關(guān)愛(ài)中心原總監戴俊武說(shuō)，“罕見(jiàn)病醫生比罕見(jiàn)病人更罕見(jiàn)?！边@背后是醫生對罕見(jiàn)病的關(guān)注度和了解程度仍有待提升。讓更多醫生有意識地了解罕見(jiàn)病，不僅可以縮短罕見(jiàn)病的診斷時(shí)間，降低誤診率，還有助于發(fā)現更多罕見(jiàn)病樣本，為后續“孤兒藥”的研發(fā)提供有力支持。

　　出臺支持政策提升研發(fā)動(dòng)力

　　隨著(zhù)我國罕見(jiàn)病患者數量不斷增多，各方對于相關(guān)藥物的需求愈發(fā)急切。而這些患者中，兒童占比達到一半。

　　據統計，2018年至2022年，我國累計批準了43種罕見(jiàn)病治療藥物，涵蓋23種罕見(jiàn)??；2023年，國家藥監局批準了45個(gè)罕見(jiàn)病用藥品種，其中18個(gè)具有兒童適應證。

　　記者了解到，我國目前政策支持力度持續增強，尤其在兒童罕見(jiàn)病藥物可及性方面已有一定突破。

　　雖然國內“孤兒藥”的研發(fā)在品種覆蓋面、技術(shù)路徑和上市效率等方面均有所提升，但相比于發(fā)達國家仍有差距。近年來(lái)，國家藥監局已出臺多項優(yōu)先審評政策，但“孤兒藥”的審批機制、超說(shuō)明書(shū)用藥規范等還需進(jìn)一步完善?！氨热?，審批路徑仍有優(yōu)化空間?！绷_小平說(shuō)。

　　陳悅介紹，國外為“孤兒藥”設有特殊的政策“工具箱”，可有效提升企業(yè)研發(fā)動(dòng)力。

　　記者了解到，過(guò)去數十年，美國FDA通過(guò)“孤兒藥”認定、快速通道、加速審批、優(yōu)先審評和突破性療法等五種特殊認定和審評途徑，顯著(zhù)縮短了治療嚴重疾病和罕見(jiàn)病新藥的研發(fā)與審批周期，加快了對嚴重疾病的藥物研發(fā)，給患者更快地帶來(lái)臨床獲益。

　　歐盟則通過(guò)“市場(chǎng)獨占權”實(shí)現正向激勵。市場(chǎng)獨占，通常被認為是“孤兒藥”研發(fā)最重要的激勵因素，旨在平衡新藥創(chuàng )新和仿制藥之間的關(guān)系。在歐盟地區，滿(mǎn)足條件的藥品可以獲得10年的市場(chǎng)獨占權。如果相關(guān)產(chǎn)品滿(mǎn)足兒童藥的開(kāi)發(fā)標準，還可以在10年的基礎上再延長(cháng)2年，以此保障研發(fā)企業(yè)的創(chuàng )新收益。

　　“我們可以建立多方共付機制和‘醫保+商保+慈善’分層支付模式，同時(shí)優(yōu)化審批流程和市場(chǎng)獨占期?！敝心洗髮W(xué)湘雅三醫院神經(jīng)內科主任張如旭說(shuō)，希望由政府牽頭搭建“罕見(jiàn)病創(chuàng )新聯(lián)盟”，聯(lián)合藥企、高校和患者組織共建研發(fā)平臺。同時(shí)，希望政府為罕見(jiàn)病藥物研發(fā)企業(yè)提供稅收減免政策。

　　“改善‘孤兒藥’研發(fā)困境，需要多部門(mén)協(xié)同發(fā)力，出臺系統性支持政策?！绷_小平建議，加強基礎研究與轉化平臺建設，加大對罕見(jiàn)病致病基因、分子機制、疾病模型等原創(chuàng )性研究的投入，推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng )新，鼓勵跨學(xué)科交叉合作；優(yōu)化審批與準入機制，借鑒美國、歐盟的立法經(jīng)驗，完善“孤兒藥”專(zhuān)屬審評審批綠色通道，探索適度的市場(chǎng)獨占期、稅收優(yōu)惠和醫保保障等激勵政策。

　　羅小平還強調，應推動(dòng)人工智能與前沿技術(shù)應用，借助深度學(xué)習模型挖掘非編碼區的致病變異，提高遺傳診斷率，在為“孤兒藥”研發(fā)提供新靶點(diǎn)的同時(shí)，提升人群匹配精準度。

　　“每個(gè)人都有可能是某些隱性遺傳病的攜帶者?！敝行畔嫜胚z傳中心主任譚躍球說(shuō)，對于高度懷疑患有遺傳性罕見(jiàn)病的人群，應進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，明確病因，并在此基礎上指導治療和生殖干預，這將顯著(zhù)降低家庭中罕見(jiàn)病患兒的再發(fā)風(fēng)險。

　　目前，我國已發(fā)布罕見(jiàn)病立法相關(guān)研究報告。對此，羅小平呼吁，盡快推動(dòng)罕見(jiàn)病專(zhuān)屬立法的出臺，統籌科研、審批、醫保、用藥指導等多層面工作，讓罕見(jiàn)病患者早日迎來(lái)曙光。